甲基化CpG结合蛋白2（methyl-CpGbindingprotein2，MECP2）基因重复综合征（MECP2duplicationsyndrome，MECP2DS）是X连锁遗传的染色体疾病，表现为婴幼儿肌张力低下、智力低下、发育迟缓、语言匮乏甚至终身无语言、癫痫发作、反复呼吸道感染，伴孤独症样表现。该综合征被许多报道证实，是近年来新发现引起婴幼儿智力障碍的原因之一，已证明引起该综合征的遗传病因为位于染色体Xq28的MECP2重复或三重复突变。目前MECP2重复综合征发病率不明，约占特发性X连锁智力障碍疾病（X-linkedintellectualdisability,XLID）的%，占智力障碍合并严重进展性神经系统症状的男性患儿的2%。
MECP2基因位于Xq28，为甲基化CpG结合蛋白家族的一员，编码MECP2蛋白。MECP2是一种转录调控因子，既有转录抑制功能，也有转录激活作用。研究发现，MECP2基因可以激活个基因，也可抑制个基因表达。研究表明，当其表达量发生变化时，将导致其调控的基因表达水平发生改变，引起神经元、轴突、树突发育异常，进而造成学习和记忆损伤，表现出智力及语言的障碍。另外，过表达的MECP2显著增加了海马细胞兴奋性微型突触传递，可导致癫癎发作。MECP2基因重复突变多见于智力低下的男性患者。
年Meins等[5]首次报道例男性患儿，表现为体格及运动发育迟滞、肌张力低下、已获手技能倒退、语言发育迟缓和惊厥发作，基因检测发现由于位于X染色体长臂2区8带（Xq28）MECP2基因片段重复，命名为Xq28重复综合征。年有学者将其命名为MECP2DS，指出此综合征典型的临床表现为男性发生精神运动发育迟滞、婴儿期肌张力低下、语言缺失、癫痫、孤独症样表现、渐进性痉挛和反复呼吸道感染等。
男性MECP2重复综合征患儿主要表现为癫癎、严重智力障碍、运动发育落后、语言缺失、反复呼吸道感染以及孤独症样表现，查体可见特殊面容、肌张力低下，头颅MRI无特征性改变，但可有胼胝体发育不良、小脑萎缩及脑室周围白质信号异常等。MECP2重复综合征患儿的智力、语言落后并不随着年龄增长而改善；29%的MDS患儿可获得行走能力；超过55%的患儿2岁前曾因反复呼吸道感染住院，感染的频次随年龄增加逐渐减少。有学者认为MECP2重复综合征的癫癎发作与MECP2重复片段的大小相关。超过90%的MECP2重复综合征患儿在青春期观察到癫癎发作，半数患儿每天均有发作，发作形式有强直阵挛发作、失张力发作、失神发作等，脑电图有很强的异质性。
MECP2蛋白为剂量敏感蛋白，在细胞中需要精确表达。其表达量减少可以导致Rett综合征等疾病，而表达量增多同样可致神经系统疾病。
MECP2DS基因重排结构有2种形式：简单重排和复杂重排。简单重排只包含单纯的基因重复，重复基因序列为2个拷贝；复杂重排在2个拷贝基因之间含有正常或倒置的基因序列，或重复基因呈3拷贝及以上。含3拷贝MECP2基因的患者比含2拷贝基因患者临床症状更严重，表现为严重脑病及运动协调障碍，说明MECP2基因拷贝数与临床症状相关。
Friez等[2]报道MECP2重复综合征数名患者血清IgA和IgM低表达，对多糖抗原反应差，T细胞对念珠菌感染免疫应答弱，反复发生感染。含有此基因重复的患者常常反复感染，并可由此导致过早死亡[3]。MECP2DS患儿表现为不同程度便秘、胃食管返流、误吸、吞咽功能障碍。最新的研究表明，重复区域中含有FLNA基因导致慢性特发性假性肠梗阻及先天性巨结肠，可能的机制是FLNA基因复制改变了FLNA调节区域，进而引起胃肠道疾病[4]。LCAM基因突变则与脑积水、智力障碍及先天性巨结肠相关。
MECP2DS的预后较差，据报道40%MECP2DS患者在生后25年死亡，死亡原因包括反复呼吸道感染，现存活最长的患者为位癫痫控制尚可而下肢痉挛的患者。
无临床症状的女性携带者经X染色体失活（Xchromosomeinactivation，XCI）类型分析，多呈X染色体高度非随机失活。目前仅报道具有临床表现的MECP2基因重复的母亲携带者，其外周血X染色体失活比率为百分之百，而发根部提取的DNA其X染色体失活比例为74∶26。Kirk等[5]推测，可能是脑细胞中携带MECP2重复突变的X染色体未完全失活，导致MECP2蛋白表达水平异常，从而出现相关临床表现。X染色体失活为一种表观遗传修饰，是哺乳动物为实现雌性个体与雄性个体间X染色体上基因剂量补偿而普遍存在的一种现象，即雌性个体细胞中的2条X染色体中的条结构异固缩，其上的大部分基因失去活性。通常来自父亲与来自母亲的X染色体呈随机失活。但在某些特殊情况下，会优先失活来自父亲或来自母亲的X染色体，称之为X染色体非随机失活。Reardon等[6]认为X染色体失活比率低于70∶30时，就有可能出现相应的临床表现。
头颅MRI左侧枕叶紧邻侧脑室后角旁小软化灶（箭头所示）。
MECP2重复综合征尚没有统一的诊断标准，主要根据临床表现（运动语言发育落后、反复感染、智力障碍、癫癎、孤独症样表现、肌张力低下）及基因检测确诊。由于对该病的认识不足，患儿的两个核心症状：运动、语言发育落后和反复感染容易被割裂开来，而反复感染可随着年龄增加逐渐减少，对于年长儿易被忽视，导致漏诊误诊；此外，对基因检测的不重视，亦是漏诊的一个原因。
本病尚缺乏有效治疗手段，主要采取对症、支持治疗。出现癫癎发作的患儿需及时、规范的抗癫癎治疗，一般需多药联合，但疗效欠佳。最新研究表明，通过反义寡核苷酸技术可以恢复过表达的MECP2蛋白水平，从而使症状逆转，为MECP2重复综合征的基因治疗带来希望。针对患儿出现的临床表现可采取对症治疗和个体化康复训练；反复感染的患儿应积极抗感染治疗；发育落后的患儿应参加医疗机构康复训练（肢体康复训练和语言训练），可部分提高患儿的语言和运动发育。对于有智力障碍家族史的家庭进行遗传咨询、基因筛查和产前诊断能有效降低此类疾病患儿的出生率，为家庭减轻经济和精神负担。
综上所述，对于语言、运动等全面发育落后，特别是伴反复感染、癫癎的患儿，应尽早行aCGH检测，以避免MECP2重复综合征的误诊、漏诊，对该类疾病的高危家庭提供遗传咨询及产前诊断也非常必要。
参考文献：
甲基化CpG结合蛋白2基因重复综合征家系报告并文献复习临床儿科杂志.,34(2)3例MECP2重复综合征临床分析和文献复习中国当代儿科杂志.,9(05)anlia