病例摘要患者女性,49岁?主因突发言语不利3d,于年9月19日入院?
患者于入院前3d突然出现语言欠流畅,发音不清,但尚可理解他人提问,伴间断性头痛,症状持续不缓解,无恶心?呕吐?饮水呛咳?肢体无力?意识障碍等症状或体征,遂至我院就诊?
经头部CT检查拟诊为:腔隙性脑梗死?
予阿司匹林mg口服(1次/d)和奥扎格雷(丹奥)80mg静脉滴注(2次/d)抗血小板聚集,以及银杏叶提取物(舒血宁)静脉滴注改善血循环等治疗,待病情稳定后为进一步明确诊断收入院?
患者自幼体型消瘦,22岁时患脑膜炎?25岁患周围性面瘫?30岁患双侧耳聋,胆囊切除术后5年?
无高血压?糖尿病?高脂血症,无烟酒嗜好?其母无糖尿病?耳聋等病史,兄弟姊妹体格健康;其女自8岁时高热后诱发癫,至今服用抗癫药物,目前每年仍发作1~2次?
临床诊断与治疗经过
患者入院时体格检查:体温35.9℃,心率73次/min,脉搏73次/min,血压/80mmHg(1mmHg=0.kPa)?身材瘦小,神志清楚,呈不完全性运动性失语,查体部分配合?右侧周围性面瘫?四肢肌力5级,深浅感觉检查不配合;四肢腱反射降低;双侧Pussep征阳性?颈软,无抵抗?
入院后实验室检查:血尿便常规?血液化合物基本于正常值范围?入院当日液体补充过程中突然躁动?喊叫并有暴力行为,示意头痛,不配合治疗,第2天经劝阻无效强行出院?
结合患者发病年龄,出院时诊断:可能脑梗死?
1周后患者情绪稳定,家属要求再次入院,经检查发现存在幻听?幻视等症状,并主诉右侧肢体疼痛,伴腹泻?便秘?再次入院后头部MRI检查显示,左侧颞?顶?枕叶皮质及邻近皮质下白质梗死样病灶(图1)?CT血管造影(CTA)可见左侧大脑中动脉远端分支较对侧少,其余血管基本正常(图2)?
进一步行声导抗及纯音测听呈双极重度感音神经性耳聋?头部磁共振波谱成像(MRS)分析,病变区呈中等强度乳酸(Lac)峰,N-乙酰天门冬氨酸(NAA)代谢降低(图3)?肌电图扫描右侧肱二头肌?左侧胫前肌和股内肌呈肌源性损害?乳酸/丙酮酸最小运动量试验阳性(运动后乳酸/运动前乳酸值为2.71)?经肌肉组织活检,改良Gomri三色（GMT）染色发现典型碎样红肌纤维（RRF，图4）；
图1DWI扫描显示，左侧顶、枕叶近皮质区梗死样病灶（箭头所示）；图2CTA可见左侧大脑中动脉远端分支较对侧明显减少（箭头所示）
图3MRS分析，病变区域呈中等强度Lac峰，NAA代谢峰降低（箭头所示）；图4光学显微镜观察可见典型RRF纤维GMT染色×40
琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见深染的肌纤维和小血管（图5）。血液和尿液样本经PCR-RFLP检测线粒体DNA（mtDNA）AG基因突变阳性（图6），最终证实MELAS线粒体脑肌病诊断。明确诊断后予丁苯酞（0.20mg,3次/d）、辅酶Q10(10mg,3次/d),复合维生素B（2片，3次/d）维生素C（25mg,3次/d）等改善脑循环及神经营养药物，同时辅助丁苯酞（25mg,2次/d）、ATP(40mg,1次/d)及辅酶A（U，1次/d）等静脉注射，连续治疗3周后患者精神症状明显改善，出院时遗留右侧肢体麻木。
图5光学显微镜观察可见呈深染的肌纤维和小血管SDH染色×40；图6线粒体基因检测显示AG基因发生突变
讨论
大多数MELAS患者早期发育正常，10~40岁发病。其主要临床症状为头痛伴呕吐，意识障碍或癫痫发作，认知功能障碍及听力下降等。本文患者长期头痛，伴有耳鸣，均为MELAS常见症状。对于其叙述的既往“脑膜炎、周围性面瘫”等病史，由于不能描述具体过程，不能确定是否与该病相关。MELAS综合征的卒中样发作主要表现为失语、偏盲、轻偏盲、偏身感觉障碍等，该例患者首次入院即以卒中样症状发病，呈现失语，但无高血压、糖尿病、高脂血症，且无烟酒嗜好等脑血管病危险因素，亦无颅内外血管明显狭窄征象，且身材瘦小，故不能单独用动脉粥样硬化所致脑血管病解释其病灶，为诊断留下疑点。再次入院经仔细追问病史并完善各项检查，尤其经仔细阅读影像学图片发现病灶临近皮质且范围不符合血管分布区域，考虑MELAS型线粒体脑肌病可能，经肌肉组织活检及基因检测最终明确诊断。MELAS综合征患者还可出现幻觉、迫害妄想及偏执等明显的精神症状，甚至可出现持续人格改变。该患者发病后曾有幻视、幻听，且脾气暴躁等精神症状，考虑可能与颞叶病灶相关；但其腹泻、便秘等胃肠道症状临床较为少见。线粒体疾病以母系遗传为特点，本文患者之女有癫痫发作病史，基因检测未见AG、AG、TG等常见突变位点发生突变，尚不能确定其发病是否与该病相关，需进行长期随访，必要时还应进一步完善检查。
头部MRI检查显示大脑灰质层或相邻脑白质异常信号为MELAS型线粒体脑肌病较为常见的影像学特征,鲜有延伸到白质深层,可能与灰质线粒体代谢比较活跃有关,且病变部位常不符合血管分布区域?该例患者MRI表现符合上述影像学特点?MRS较MRI敏感,有时在MRI未出现异常信号的部位,在MRS波形图上则显示有乳酸峰;而且常规MRI和DWI均无异常的脑组织区域仍可见有乳酸峰增高?
肌肉组织活检是诊断MELAS型线粒体脑肌病的重要方法?自该患者的肌纤维中发现破碎样红肌纤维是诊断线粒体脑肌病的重要依据,同时可见琥珀酸脱氢酶染色深染的肌纤维,以及琥珀酸脱氢酶染色深染的小血管等线粒体肌病特征性的形态学改变?
MELAS具有明显的基因异质性,目前已发现数十种基因突变,其中以AG最为多见,约占80%,又称MELAS突变?致病性线粒体DNA突变和线粒体脑肌病类型存在一定关系,王朝霞等对国内97例经临床和病理诊断为线粒体肌病和(或)线粒体脑肌病的患者进行DNA突变分析表明,国人MELAS与线粒体DNAAG点突变相关,但不同的基因型和临床表型之间存在一定交叉,反映了线粒体病的异质性特点,此与国外文献报道相符?
线粒体DNAAG点突变导致受累的器官相当广泛,包括中枢神经系统?骨骼肌?心脏?胃肠道平滑肌和皮肤等,且疾病的严重程度也存在极大差异?另有研究发现1例经病理确诊的MELAS患者,其血液和肌肉组织DNA中均未发现基因突变,最终从尿液样本中提取的DNA中检出MELAS的突变基因为AG,该文强调多组织检测以获得精确基因诊断的重要性?本文患者基本符合以上特征,为线粒体DNAAG点突变,累及中枢神经系统?骨骼肌和胃肠道平滑肌,尿液线粒体DNA突变率高于血液?对线粒体疾病的分子遗传学研究将会对此类疾病的早期诊断?遗传咨询,以及探索有效治疗途径大有裨益?
目前线粒体脑肌病尚无根治方法,大多数治疗都是对症治疗?有研究显示,精氨酸对治疗MELAS有效,尤其对伴有卒中样发作的患者,且有助于控制癫持续状态(SE),但随后有关精氨酸的不良作用的报道引起了学者们对其使用安全性及合理剂量的进一步