镰状细胞病；lovotibeglogeneautotemcel；研究进展
4月24日，蓝鸟生物宣布已向FDA递交lovotibeglogeneautotemcel（lovo-cel）用于治疗12岁及以上有血管阻塞性危象（VOEs）的镰状细胞病（SCD）患者的生物制品许可申请（BLA）。
lovo-cel是一种用于治疗SCD的一次性基因疗法，其设计目的是将改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs）中。一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白基因，他们的红细胞可以产生抗镰状血红蛋白（HbAT87Q），从而降低HbS的比例，目标是减少镰状红细胞、溶血和其他并发症。
若顺利，lovo-cel将成为蓝鸟生物第三款获批上市的基因疗法。其中蓝鸟生物第一款基因疗法ZYNTEGLO?（Betibelogeneautotemcel，Beti-cel）于年8月被批准用于治疗β-地中海贫血，定价为万美元。第二款基因疗法SKYSONA?（Elivaldogeneautotemcel，Eli-cel）于年9月被批准用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）男孩神经功能障碍的进展，定价为万美元。
关于镰状细胞病及其研究进展
镰状细胞病（SCD）是一种严重的、进行性的、使人衰弱的遗传性疾病，由于红细胞内血红蛋白异常导致红细胞呈"C"形镰刀状而得名，临床表现为贫血、反复感染和周期性疼痛等。SCD由β-珠蛋白基因突变导致异常镰状血红蛋白（HbS）的产生，HbS使红细胞变得病态和脆弱，导致慢性溶血性贫血、血管病变、难以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。VOC是指镰状红细胞阻断血液流动到了组织缺氧的程度，它会导致器官损伤，增加死亡几率。据统计，SCD大约影响全球近万人，其中美国约10万SCD患者。
目前，全球获批治疗SCD的药物有限，包括Hydroxyurea（羟基脲）、Endari（L-谷氨酰胺口服粉剂，EmmausMedical）、Adakveo（crizanlizumab-tmca，诺华）和Oxbryta（Voxelotor，GlobalBloodTherapeutics）。其中羟基脲因安全性问题，使用受限。Endari由EmmausMedical公司研发，年7月被FDA批准用于减少成人和5岁及以上儿童SCD患者的急性并发症。
Adakveo活性药物Crizanlizumab是一种抗P-选择素单克隆抗体，能选择性结合内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，导致P选择素的阻断，抑制内皮细胞、血小板、红细胞、患病红细胞和白细胞之间的相互作用。P选择素是VOC）的主要驱动因素之一。年11月，诺华通过收购SelexysPharmaceuticals获得该药。年11月，Adakveo被FDA用于年龄在16岁及以上的SCD成人和儿科患者，降低VOC或疼痛危象的发生频率。据公司财报，Adakveo年的销售额为1.64亿美元，年前三季度销售额为1.43亿美元。
不过，今年1月诺华宣布Adakveo预防SCD患者VOC的3期STAND(NCT)研究失败：与安慰剂相比，Crizanlizumab在两种不同剂量（5.0mg/kg，7.5mg/kg）水平下均未能降低VOC的发生率。
Oxbryta活性药物Voxelotor通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥作用。由于氧合的镰刀血红蛋白不聚合，Voxelotor能阻断聚合化及由此导致的红细胞镰状化和破坏。Voxelotor可改善溶血性贫血和氧运输，并潜在地改变SCD的进程。年12月，该药被FDA批准用于治疗≥12岁SCD儿童和成人患者的溶血性贫血。年8月，辉瑞通过收购GlobalBloodTherapeutics（GBT）将Oxbryta纳入囊中。据公司财报，Oxbryta年净销售额约为1.95亿美元，年第一季度销售额为0.55亿美元。
此外，目前全球还有几款在研SCD新药，如Vertex/CRISPRTherapeutics的Exagamglogeneautotemcel（Exa-cel，CTX）、EditasMedicine的EDIT-、Intellia/诺华的OTQ、GlobalBloodTherapeutics的Inclacumab和GBT。
Exa-cel
Exa-cel是一种自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，用于治疗SCD和输血依赖型β地中海贫血（TDT）。该疗法中，患者的造血干细胞被改造成在红血球中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF；血红蛋白F）。HbF是一种携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在，然后转换为成人形式的血红蛋白。Exa-cel升高HbF有潜力减轻TDT患者的输血需求、减少SCD患者痛苦且使人虚弱的镰状细胞危象。
已获得的临床试验数据显示，接受单次输注Exa-cel的重度SCD患者，快速实现了强劲、持久、泛细胞HbF高水平表达，同时减少了痛苦和使人衰弱的镰状危象。此外，接受单次输注Exa-cel的TDT患者，快速实现了强劲、持久、泛细胞HbF高水平表达，同时减轻了输血需求。
年2月，Exa-cel治疗SCD和β地中海贫血的上市申请获欧洲药品管理局（EMA）受理。值得一提的是，Exa-cel有望成为首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。
EDIT-
EDIT-是一种用于治疗SCD与TDT的在研体外基因编辑疗法，由患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞组成，它使用进行CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a，对细胞编码胎儿血红蛋白的基因的启动子进行编辑。经过基因编辑的CD34+细胞生成的红细胞中胎儿血红蛋白的表达持续增加，可以替代β珠蛋白的作用。
年12月，EditasMedicine宣布在1/2期RUBY试验中接受EDIT-治疗的前两名SCD患者的阳性初始临床数据表明：EDIT-具有良好的疗效和安全性。
OTQ
OTQ是Intellia与诺华合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法，用于治疗SCD。通过靶向编辑HSC的DNA，诱导胎儿血红蛋白(HbF)表达，编辑后的细胞返回患者体内，HbF的表达有望减少镰状血红蛋白(HbS)的有害影响。
年ASH大会上公布的1/2期试验最新数据显示：截至年7月8日，2名参与者均有获益，HbF水平均有临床意义的增加，参与者1的HbF水平在输注6个月后上升，并在数据截止时保持稳定，即在输注9个月时的HbF水平为22.1%。参与者2在输注3个月后HbF水平达到了15.9%。此外，直到输注完成后的第6个月，受试者1的外周血中编辑等位基因的比例一直维持在60%以上。
Inclacumab
Inclacumab是一种新型p选择素抑制剂，目前正处于3期研究中，旨在评估其在降低SCD患者VOCs发生和再次入院风险方面的潜力。
GBT
GBT是一款新一代血红蛋白聚合抑制剂，目前处于2期临床开发阶段，具有成为治疗溶血和降低VOC的“best-in-class”疗法的潜力。
文章来源：药渡Daily